Introducción

Los inflamasomas son complejos multiproteicos ensamblados en el citosol que participan en la maduración de citoquinas proinflamatorias de la familia de la il-1 (1). Estos com­plejos son el producto del ensamblaje de una molécula sensora, como los receptores nlr, una proteína adaptadora denominada asc y la forma inactiva de la caspasa-1, que al ser reclutada se activa por autocatálisis y lleva a cabo la maduración proteolítica de las for­mas inactivas de las citoquinas proinflamatorias il-1β e il-18, las cuales contribuyen con el proceso inflamatorio (2).

Si bien una respuesta inflamatoria adecuada es requerida para el control y eliminación del agente o patógeno que esté causando una lesión, cuando sus mecanismos reguladores se alteran puede convertirse en un evento patogénico y generar daño en los tejidos blancos. De hecho, se han descrito diferentes enfermedades e infecciones en las cuales se presenta un aumento en la expresión y actividad de los inflamasomas, relacionado con un proceso inflamatorio exacerbado (3). Entre estas, el síndrome autoinflamatorio familiar, inducido por el frío, es una evidencia directa de la importancia del correcto funcionamiento de estos complejos (4). Asimismo, se ha descrito que el virus de la inmunodeficiencia humana (vih-1) tiene la capacidad de inducir la activación del inflamasoma nlrp3 y una mayor producción de il-1β (5).

En este orden de ideas, se ha descrito la hiperactivación inmune como el principal mecanismo patogénico de la infección por el vih-1, esta cursa con un proceso inflamatorio persistente que, a largo plazo, genera un agotamiento inmune, pérdida del control de la infección y progreso al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (Sida) (6, 7). En concordancia con esto, se ha descrito que diferentes citoquinas y marcadores proinflamatorios se encuentran en niveles más altos en los pacientes con mayor progreso de la infección (8).

Cabe resaltar que, en ensayos in vitro, se ha reportado un aumento en la replicación del virus dosis dependiente, en monocitos y macrófagos pretratados con il-1β o il-18, respecti­vamente (9, 10). Lo cual apunta a que estas citoquinas tienen un papel importante durante la infección por vih-1. Asimismo, se ha reportado que los pacientes progresores presentan mayor expresión transcripcional de algunos componentes de los inflamasomas, así como mayor secreción de il-1β e il-18, comparados con los controladores (11). Estos resultados indican que los inflamasomas tienen un papel importante durante la infección por vih-1.

Sin embargo, la respuesta inflamatoria es el resultado de la activación de un gran número de vías de señalización y existen múltiples factores que pueden alterarla, algo que podría verse apoyado por la variabilidad en el proceso inflamatorio observado entre los individuos infectados con vih-1. En este sentido, estudios previos muestran que los individuos con vih-1 presentan una disminución en los niveles e hdl, una lipoproteína con propiedades inmunomodularoras (12). Asimismo, se ha encontrado que los niveles de hdl se correlacionan con parámetros de la infección, como el conteo de linfocitos t cd4+ y la carga viral, lo que apunta a que la hdl podría tener un impacto durante la infección por vih-1 (11, 13). Recientemente, en un estudio con población de Medellín, Colombia, la hdl se correlacionó con la expresión transcripcional de nlrp3, así como con otros componentes de los inflamasomas y sus productos (14). Pese a estos antecedentes, no es frecuente hallar estudios que evalúen el efecto simultáneo de los inflamosomas, el hdl y otros factores inmunológicos en la infección por vih-1, a pesar de sus posibles interacciones, por lo que se hace necesario un estudio multivariado que permita identificar las variables con mayor potencial explicativo.

La complejidad de la respuesta inmune en la infección por vih-1 evidencia la necesidad de evaluar el efecto simultáneo y recíproco de diferentes marcadores inflamatorios e inmu­nológicos y, de esta forma, determinar un potencial efecto independiente de la expresión de los inflamasomas sobre la infección por vih-1. Esto podría dar indicio de los factores que pueden regular la actividad de estos complejos, apuntar a posibles blancos de estudio para el desarrollo de drogas que puedan contribuir al control de la inflamación durante la infección por vih-1 e identificar los principales factores inmulógicos relacionados con la infección, que podrían hacer más preciso el seguimiento al estado de los pacientes. Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo fue explorar los principales componentes inflamatorios e inmunológicos con un potencial explicativo de la infección por vih-1.

Materiales y métodos

Población y tipo de estudio

Se realizó un estudio observacional analítico de casos y controles con 36 individuos con vih-1 sin terapia antirretroviral y un grupo con 36 individuos sanos pareados por edad y sexo, todos residentes en Antioquia, Colombia. En ambos grupos se aplicaron como criterios de exclusión la presencia de co-infecciones actuales, historial de hipercolesterolemia familiar, cáncer, tiroides o consumo de estatinas.

Para establecer el tamaño de muestra, dada la diversidad de parámetros evaluados, se tomó una escala normalizada con resultados entre 0 y 100, se tomaron los siguientes pará­metros: desviación estándar en los casos de 10 y en los controles 15, diferencia de medias de 10, razón 1 a 1 entre caso y controles, y potencia estadística de 85, con los cual se estimó una muestra de 30 individuos por grupo, a los cuales se hizo una corrección de muestreo del 20 %.

Recolección de la información

Todos los sujetos completaron la encuesta assist V 3.0 de la Organización Mundial de la Salud (oms) para evaluar el consumo de tabaco, alcohol y otras sustancias psicoactivas; la Encuesta Internacional de Actividad Física (ipaq); y una encuesta de datos sociodemográficos. Se obtuvo una muestra de 20 mL de sangre periférica por venupunción en tubos Vacutainer con y sin edta. Se obtuvo plasma y suero por centrifugación a 2000 rpm o 3500 rpm, respectivamente; las muestras fueron almacenadas a -80°C hasta su uso.

La extracción de rna se hizo a partir de células mononucleares de sangre periférica, obtenidas mediante el método de gradiente de densidad con Ficoll Histopaque con el es­tuche comercial RNeasy Mini Kit (qiagem, Inc.,Valencia, ca, usa), siguiendo las instrucciones del fabricante. La determinación de concentración/pureza se hizo por espectofotometría a 260/280 nm. La síntesis de cdna se realizó con 230 ng de rna total con el estuche comercial “RevertaidTM H Minus First Strand cDNA Synthesis Kit” (Fermentas, Glen Burnie, md, usa), siguiendo las instrucciones del fabricante.

En los componentes de los inflamosomas, el m rna de nlrp1 , nlrp3, nlrc4, aim2, asc, cas­pasa-1, il-1β e il-18 fue cuantificado por rt-pcr en tiempo real a partir del cdna utilizando el estuche comercial “Maxima sybr Green qpcr master mix” (Fermentas). Se utilizó como control y patrón de medida la amplificación específica del mrna del gen de expresión constitutiva β-actina. Los protocolos de amplificación fueron de 39 ciclos y estandarizados para cada gen (tabla 1). Para el análisis de la rt-pcr en tiempo real, se usó el software cfx Manager Version: 1.5.534.0511 (Bio-Rad, Hercules, ca, usa).

En los marcadores inflamatorios solubles, la proteína C reactiva (pcr) fue cuantificada en un laboratorio clínico certificado utilizando la técnica de inmunoturbidimetría. Las citoqui­nas proinflamatorias il-1β e il-6 fueron cuantificadas por elisa usando estuches comerciales de bd Biosciencies (Franklin Lakes, nj, usa); y para il-18 fue utilizado el kit de eBioscience, (Human il-18 Matched Antibody Pairs BMS267/2MTS, eBioscience, Vienna, Austria), siguiendo las instrucciones del fabricante. Las muestras fueron procesadas por duplicado y la concen­tración de las citoquinas fue calculada a partir de una curva de calibración.

A todos los individuos del estudio se les realizó conteo de linfocitos t cd4+ (lt cd4+) con un protocolo que incluyó: 1) recuento de leucocitos totales por hemograma en laboratorio clínico, y 2) recuento de linfocitos t utilizando anticuerpos monoclonales específicos para cd3 (Anti-cd3-fitc; clona: ucht1), cd4 (Anti-cd4-apc; Clona: rpa-T4) y cd 8 (Anti-cd8-pe, clona: rpa-T8) (eBioscience, San Diego, usa) por citometría de flujo (facs bd Biosciences, San José, ca, usa). La carga viral fue realizada en un laboratorio clínico certificado a partir de plasma, obtenido de sangre periférica tomada en tubos con el anticoagulante edta. Por último, los niveles de hdl fueron cuantificados mediante un ensayo colorimétrico, usando un estuche comercial (Biosystems; Costa Brava 30, Barcelona, España).

Análisis estadístico

La descripción de los grupos de estudio se realizó con medidas de resumen y con frecuen­cias, según la naturaleza de las variables. La comparación de las variables cualitativas nominales entre los pacientes y los controles se realizó con la prueba ji cuadrado y exacta de Fisher, según la frecuencia de datos. La comparación de las variables ordinales entre los dos grupos de estudio se realizó con la prueba ji cuadrado de tendencia lineal, el análisis de las variables cuantitativas se hizo con la prueba U de Mann Whitney o t Student, según el cumplimiento del supuesto de normalidad. Las correlaciones entre las variables inmunoló­gicas se realizaron con la prueba Rho de Spearman para datos no normales. El supuesto de normalidad bivariada se probó con la prueba de Shapiro Wilk. El ajuste multivariado que permitió identificar las variables inmunológicas con mayor potencial explicativo y controlar los factores de confusión, se realizó mediante regresión logística binaria, cuya bondad de ajuste se probó con el estadístico de Wald y la prueba de Hosmer-lemeshow. Para asegurar buena potencia en los análisis multivariados, se aseguraron mínimo ocho mediciones por cada variable independiente del modelo, permitiendo hasta nueve variables independientes, estas fueron seleccionadas con el método Stepwise. Todos los análisis se realizaron en spss 24.0 con significación de 0.05.

Aspectos éticos

Todos los participantes firmaron el consentimiento informado, aprobado por el comité de ética para la investigación de la Universidad Cooperativa de Colombia (código 0800-005). Todos los protocolos de investigación fueron realizados de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y la normativa nacional Resolución 8430 de 1993 del Ministerio de Salud.

Resultados

Los dos grupos de estudio fueron estadísticamente similares para las variables sociodemo­gráficas y conductuales, con mayor proporción de hombres, personas con peso normal, moderada actividad física y bajo consumo de alcohol, tabaco y sicoactivos (tabla 1).

En el grupo de personas con vih -1, la media del tiempo viviendo con la infección fue 27.8 ± 40.3 meses, el 50 % refirió 10 meses con rango intercuartil de 2-44 meses y rango entre 1 y 168 meses. La media de la carga viral en los pacientes fue 51 654 ± 86 950, la mediana 15 011, el rango intercuartil 1240-48 368 y el rango entre 20-33 2220 copias.

En las mediciones del perfil lipídico y los componentes inmunológicos, se hallaron dife­rencias estadísticamente significativas entre las personas con vih-1 y los controles para los valores de hdl, el recuento de lt cd4, relación cd4/cd8 y el mrna il-18 que fueron mayores en los controles y para los valores de recuento de lt cd8, m rna nlrp1 y mrna asc que presentaron valores más altos en las personas con vih-1 (tabla 2).

Entre las variables que presentaron diferencias estadísticas entre los infectados y los con­troles, se presentaron algunas correlaciones que evidencian la simultaneidad de algunas mediciones inmunológicas, así como potenciales modificaciones del efecto (confusión) y la necesidad de un ajuste multivariado. En este sentido, los valores de hdl se correlacionaron con el recuento de lt cd4, lt cd8 y la relación cd4/cd8, mientras que los niveles de mrna il-18 presentó correlación con el recuento de lt cd8 y la relación cd4/cd8 (tabla 3). Mrna nlrp1 y mrna asc no presentaron relación otras variables asociadas con la infección por vih-1.

Al realizar un ajuste multivariado para identificar los factores con mayor potencial explicativo de la respuesta inmune de las personas con vih-1, se evidenció que las únicas variables con diferencias estadísticamente significativas y con efecto independiente de las demás mediciones realizadas en el estudio fueron la relación cd4+ / cd8+, el mrna il-18 y el mrna asc (tabla 4).

Discusión

La respuesta inflamatoria durante la infección por vih-1 constituye su principal mecanismo inmunopatogénico y la variación de diferentes marcadores inflamatorios se asocia con la progresión a Sida (6). De hecho, aún con el uso de la terapia antirretroviral, los niveles de algunos marcadores inflamatorios no retornan a sus valores normales y esta inflamación residual se asocia con el desarrollo de alteraciones cardiovasculares, renales y neurocognitivas, entre otras (15,16,17). Entre los mecanismos de la respuesta inflamatoria que contribuyen a este proceso, se encuentra la activación de los inflamasomas, los cuales se ensamblan y activan durante la infección por vih-1, contribuyendo a la maduración de las citoquinas proinflamatorias il-1β e il-18 (5). De hecho, se ha observado que estas citoquinas proinflamatorias pueden inducir un aumento en la producción de partículas virales de forma dosis dependiente, en macrófagos y monocitos infectados por vih-1, lo que indica un efecto patogénico durante la infección por vih-1 (9, 10).

Similar a lo reportado en la literatura, se encontró que los pacientes con vih-1 de Colombia presentan un aumento en la expresión génica de los componentes nlrp1 y asc de los inflamasomas; lo que confirma que estos complejos se ven activados durante la infección por vih-1. Sin embargo, se observó una disminución en la expresión génica de la citoquina il-18 en los pacientes con vih-1. Particularmente, se ha reportado en diferentes estudios que la il-18 se encuentra aumentada en los pacientes con vih-1, contribuyendo al proceso inflamatorio exacerbado que se observa durante la infección y que está asociada con su progresión (17, 18). La disminución observada en este análisis podría, por ejemplo, atribuirse a mecanismos inmunoreguladores activados en respuesta a la alta producción de la citoquina; sin embargo, sería necesario realizar estudios que confirmen esta hipótesis.

En cuanto a los parámetros del perfil lipídico evaluados, se encontró una disminución en los niveles de hdl; la cual puede regular negativamente la activación del inflamasoma nlrp3 (19, 20). Respecto a los parámetros inmunológicos, se encontró una disminución en el recuento de linfocitos t cd4+ en los pacientes con vih-1, así como de la relación cd4/cd8. Clínicamente, la carga viral y el recuento de lt cd4+ son usados como predictores del progreso de la infección; de hecho, el recuento de linfocitos t cd4+ ha sido el parámetro indicado para iniciar el tra­tamiento antirretroviral, sin embargo, las nuevas guías recomiendan iniciar el tratamiento independiente del recuento (21.22,23,24). Además de estos dos parámetros, la relación cd4/cd8 ha sido estudiada como predictor de la progresión de la infección, donde se encontró que los individuos con una baja relación cd4/cd8 tienen un mayor riesgo de sufrir comorbilidades no asociadas con Sida, incluso en aquellos pacientes que están en terapia antirretroviral y con carga viral indetectable (25). Esto parece deberse a que una baja relación cd4/cd8 indica una pérdida en los linfocitos t cd4+ y a mayor proporción de Linfocitos t cd8+ inducidos por la hiperactivación inmune que persiste a pesar de la terapia y que van generando disfunción inmune (25). En este sentido, se ha reportado que la relación cd4/cd8 se correlaciona nega­tivamente con marcadores inflamatorios como la il-6 (26). En apoyo a esto, en este estudio se encontró además de la disminución de la relación cd4/cd8 un aumento en el recuento de linfocitos t cd8+ en los individuos con vih-1, lo que sugiere un comportamiento similar al reportado y ayuda a consolidar esta hipótesis.

Debido a las múltiples interacciones entre respuesta inflamatoria, parámetros clínicos y perfil lipídico durante la infección por vih-1, se analizaron posibles asociaciones entre ellas encontrándose una correlación positiva entre los niveles de hdl y el recuento de cd4+, asi como con la relación cd4/cd8; lo que indica que a mayores niveles de hdl hay un mayor recuento de linfocitos cd4+ y una relación de cd4/cd8 más cercana a los valores normales. Esto sugiere que la hdl podría tener un papel durante la infección con vih-1, relacionándose con menor pérdida de linfocitos tcd4+ y debido a sus efectos inmunomoduladores podría estar relacionada con una menor activación inmune, reflejada en parte por una correlación negativa con el recuento de cd8+.

En cuanto a la correlación hallada entre la il-18 y el recuento de linfocitos t cd8+, así como con la relación cd4/cd8, negativa y positiva, respectivamente, pareciera sugerir que la il-18 tiene un efecto protector frente a la infección por vih-1; de hecho, se ha reportado que esta citoquina podría estar participando en la restauración de una población celular importante durante la infección (27). Sin embargo, otros estudios han mostrado que la il-18 tiene un efecto patogénico durante la infección por vih-1, aumentando el proceso inflamatorio, el número de células blanco y el agotamiento inmune, que se observa en los últimos estadios de la infección (18). Estos resultados contradictorios ponen de manifiesto la necesidad de hacer más estudios para dilucidar el complejo papel que parece tener esta citoquina durante las diferentes etapas de la infección por vih-1.

Finalmente, en este estudio se encontró que entre los parámetros alterados que se obser­varon en los pacientes con vih-1, la relación cd4+/cd8+, mrna il-18 y mrna asc tienen un efecto independiente sobre la infección por vih-1. Esto sugiere que en esta población de estudio la disminución en la relación cd4+/cd8+ y en la expresión génica de il-18, así como el aumento en la expresión génica de asc en los pacientes con vih-1 contribuyen de manera directa en la infección por vih. Sin embargo, son necesarios estudios adicionales que permitan validar estos resultados en una población más grande, explorar los mecanismos causales de estas relaciones y definir si los demás parámetros evaluados presentaron un efecto independiente en otras poblaciones.

Conocer los factores que tienen efecto directo sobre la infección por vih-1 puede marcar el inicio en la identificación de posibles blancos para el desarrollo de medicamentos que complemente la terapia antirretroviral y de este modo contribuir a una mejor calidad de vida del paciente. El proceso inflamatorio que se desarrolla, aún en presencia de la terapia antirretroviral, es el principal mecanismo inmunopatológico de la infección y en el cual contribuyen múltiples moléculas y vías de señalización. Acorde con esto, no solo se encontró una alteración en los niveles de la expresión génica de algunos componentes de los inflama­somas, sino además que algunos de estos tienen un efecto independiente en la infección por vih-1. Estos resultados sugieren la importancia de estudiar estos complejos y los identifica como potenciales blancos terapéuticos para disminuir la respuesta inflamatoria y, de esta forma, menor progresión de la infección. Por otra parte, la identificación de la relación cd4/cd8 confirma la importancia de este factor como un predictor de progresión de la infección.

Finalmente, la realización de estudios multivariados representa una valiosa herramienta en la identificación de los principales factores que explican un fenómeno presente en una población determinada, en este caso, se identificó que algunos componentes de los inflamasomas, así como la relación cd4/cd8, tienen un efecto directo en la infección por vih-1

Contribución de los autores

Adquisición de fondos y administración del proyecto: Juan Carlos; Concepción y diseño de experimentos: Damariz y Juan Carlos. Investigación: Damariz y Juan Carlos; análisis formal: Damariz, Jaiberth y Juan Carlos; preparación del manuscrito original: Damariz, Jaiberth y Juan Carlos; edición y revisión del manuscrito: Jaiberth y Juan Carlos; aproba­ción del manuscrito para publicación: Damariz, Jaiberth y Juan Carlos.

Agradecimientos

Este estudio fue financiado por la Universidad Cooperativa de Colombia y Colciencias (Colombia), proyecto 141565741029.

Conflicto de intereses

Ninguno de los autores tiene ningún conflicto de interés relacionado con el manuscrito.

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Notas de autor

¹ Grupo Inmunovirología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín, Colombia.

² Escuela de Microbiología, Universidad de Antioquia, Universidad Cooperativa de Colombia, Medellín, Colombia.

* Autor de correspondencia: juankhernandez@gmail.com