Doi: https://doi.org/10.12804/revistas.urosario.edu.co/revsalud/a.14382
Introducción
El cáncer pancreático, del cual el adenocarcinoma ductal representa más del 90 % de los casos 1, es de los canceres más agresivos, con menor supervivencia, y cuya detección suele darse en fases localmente avanzadas o metastásicas 2. Ello llevó a la investigación de posibles biomarcadores séricos y urinarios que permitan una detección temprana de la enfermedad, sin que todavía se haya hallado un biomarcador de referencia 3; de ahí que el antígeno carbohidrato 19.9 aún sea el más usado como apoyo para el diagnóstico, pese a sus importantes limitaciones, por su poca especificidad 4.
La pancreatitis crónica es un proceso inflamatorio prolongado que destruye irreversiblemente el parénquima pancreático exocrino y endocrino, y lo reorganiza en tejido fibrótico 5. Las principales causas son el alcoholismo y el tabaquismo, presentes hasta en un 77 % y 60 % de los casos, respectivamente. Asimismo, alrededor del 28 % de los casos son idiopáticos 6. Otras causas incluyen hiperlipidemia, hipercalcemia, medicamentos e incluso deficiencias de vitaminas y antioxidantes 7.
Sobre su etiología, se ha propuesto una producción de bicarbonato insuficiente para responder al aumento de proteínas plasmáticas, las cuales taponarían lóbulos y conductos pancreáticos 8. Asimismo, podría ocurrir una activación intraparenquimatosa de enzimas digestivas por factores genéticos y externos 9, por ejemplo, por el efecto del alcohol sobre la señalización del calcio 10. En el mundo se ha estimado que se dan de 5 a 12 casos por cada 100 000 personas 11. El diagnóstico se basa en criterios clínicos sintomatológicos y de antecedentes de hábitos nocivos, radiográficos y de laboratorio, como la presencia de heces esteatorreicas, elevación de lipasa o amilasa (los cuales pueden ser normales), e imágenes de ecografía, tomografía o resonancia magnética 12.
La agresividad y dificultad diagnóstica temprana del carcinoma pancreático ha motivado a investigadores de todo el mundo a buscar biomarcadores que permitan una detección temprana; pero hasta la fecha no se han obtenido resultados que generen consenso de un biomarcador con la suficiente sensibilidad y especificidad 13. Sin embargo, al ser relevantes en procesos bioquímicos y fisiológicos del sistema pancreatobiliar, pueden ser de utilidad como posibles marcadores de la condición estructural o funcional del páncreas, como complemento para el diagnóstico o descarte de patologías pancreáticas inflamatorias crónicas.
Por ello, el objetivo de esta investigación fue analizar y comparar las concentraciones de biomarcadores urinarios y plasmáticos de cáncer pancreático en pacientes afectados por pancreatitis crónica y en personas sanas.
Materiales y métodos
Diseño y población de estudio
Estudio analítico y transversal proveniente de un conjunto de datos de un artículo de acceso abierto, de un estudio sobre biomarcadores urinarios para la detección temprana del cáncer de páncreas ("A combination of urinary biomarker panel and PancRISK score for earlier detection of pancreatic cancer: a case-control study"), publicado por Debernardi et al., en 2020, y liberado en PLOSMedicine, de acceso abierto y bajo licencia Creative commons 4.0 14. La base de datos contó con 590 casos, de los cuales 302 casos eran de interés para esta investigación: 119 correspondieron a pancreatitis crónica y 183 fueron pacientes sanos. De ellos, 115 mujeres estaban sanas, y 42, con pancreatitis crónica; así mismo, hubo 66 hombres sanos y 77 con pancreatitis crónica. Debido a que se consideró el total de participantes, no se requirió de cálculo de muestra ni aleatorización.
Variables y mediciones
Las variables fueron: pancreatitis crónica, como variable dependiente, dicotomizada en: presencia de pancreatitis crónica y sano. Las variables independientes fueron, como marcadores urinarios: REG1B (litostatina-1-ß, en nanogramos por mililitro), proteína que inhibe la precipitación del carbonato de calcio en el páncreas; REG1A (litostatina-1-α, en nanogramos por mililitro), proteína que promueve la proliferación celular y suprime la apoptosis, hallada en todo el tubo digestivo; TFF1 (factor de trébol-1, en nanogramos por mililitro), proteína que induce la migración celular, expresada en la mayor parte del tubo digestivo y que permite la reparación del tejido dañado; LYVE1 (receptor 1 de hialuronano endotelial de los vasos linfáticos, en nanogramos por mililitro), el cual es un receptor transmembrana presente en células de la piel y el tejido conectivo, y creatinina (en miligramos por decilitro). El marcador plasmático fue CA19.9 (antígeno carbohidrato 19-9, en unidades por mililitro), el cual es un tetrasacárido presente en la membrana celular en la mayor parte de los tejidos del cuerpo.
Análisis estadístico
Por medio de la prueba t de Student se compararon los promedios de cada biomarcador en pacientes con pancreatitis crónica y pacientes sanos. Se utilizó el aprendizaje supervisado de redes neuronales mediante perceptrón multicapa para determinar las variables con mayor importancia predictiva de presencia o ausencia de pancreatitis crónica. El perceptrón multicapa es una red neuronal artificial mediante métodos de aprendizaje profundo que conecta múltiples capas en un gráfico dirigido, donde cada nodo de la red neuronal tiene una función de activación no lineal, y donde la capa de entrada recibe la señal. Así, la capa oculta entrena el modelo con funciones y algoritmos de activación, y la capa de salida es responsable de las funciones de clasificación y predicción.
Si bien todas las variables fueron predictivas, el perceptrón fue más eficiente con la inclusión de TFF1, CA19.9 y REG1B. Otro tipo de aprendizaje supervisado utilizado fue el árbol de decisiones mediante detección automática de interacciones mediante chi-cuadrado (CHIAD), el cual es un algoritmo rápido de árbol estadístico y multidireccional, que produce segmentos y perfiles respecto al resultado obtenido. Consigue la detección automática de interacciones entre variables con chi-cuadrado 15. En cada paso, CHIAD elige la variable predictora independiente que posee la interacción más fuerte con la variable dependiente 16.
En el árbol de decisiones se eligen los nodos principales según el mayor valor del chi-cuadrado, descendiendo por cada nodo hasta el nodo terminal, para obtener las variables que poseen la mayor interacción con la variable dependiente. Asimismo, con el método de aprendizaje no supervisado llamado análisis de componentes principales -una técnica de reducción de dimensionalidad- se describieron datos a partir de nuevas variables, se pasó al análisis exploratorio y se generaron modelos predictivos 17. Para emplear el análisis de componentes principales, primero se estandarizaron las variables. De este modo, la nueva variable generada que agrupó a los biomarcadores más relacionados entre sí se usó, con el fin de determinar su sensibilidad y especificidad, y diferenciar entre pancreatitis crónica y pacientes sanos. Para ello se utilizó una calculadora de prueba de diagnóstico en línea 18. El análisis y procesamiento, incluyendo el uso de métodos de aprendizaje automático, se realizó con el programa SPSS Statistics, versión 25TM (19.
Consideraciones éticas
La base de datos fue puesta a disposición por sus autores, junto al artículo, en una revista científica en línea (PLOSMedicine) que publica datos bajo licencia de dominio público Creative Commons (CC0), de uso gratuito, y que no admite la publicación de datos confidenciales 20.
Resultados
l promedio de los biomarcadores séricos y urinarios fue mayor en pacientes con pancreatitis crónica en todos los casos, con las mayores diferencias en TFF1 y REG1A (tabla 1). Además, mediante el algoritmo de redes neuronales (perceptrón multicapa) se encontró que los biomarcadores con más rendimiento predictivo para diferenciar casos de pancreatitis crónica y personas sanas fueron en los cuales se incluyeron los biomarcadores de CA19.9 plasmático, así como REG1B y TFF1 urinarios. Así resultó un modelo con tres capas de entrada, tres capas ocultas y dos capas de salida, en orden de importancia: TFF1, CA19.9 y REG1B (figura 1).
Tabla 1
Promedio de biomarcadores urinarios de cáncer pancreático en pacientes con y sin pancreatitis crónica
Figura 1
Algoritmo de redes neuronales (perceptrón multicapa) para biomarcadores plasmáticos y urinarios de cáncer pancreático predictores de pancreatitis crónica
REG1B: litostatina-1-ß; TFF1: factor de trébol-1; CA19.9: antígeno carbohidrato 19.9.
El entrenamiento del algoritmo de redes neuronales mostró un porcentaje de eficiencia del 76 %, y en la prueba el porcentaje se elevó al 91 %. Se halló que el algoritmo que incluyó CA19.9, TFF1 y REG1B predijo correctamente el 96 % de individuos con ausencia de pancreatitis crónica, y un 81 % de predicciones correctas para casos de pancreatitis crónica (tabla 2).
Tabla 2
Resultados del proceso de entrenamiento y prueba mediante redes neuronales (perceptrón multicapa) para biomarcadores predictivos de pancreatitis crónica
Se utilizó el árbol de decisiones con el fin de obtener un modelo de clasificación y predicción. De este modo, se generó un árbol con una profundidad de 3 y un total de 6 nodos, de los cuales 4 fueron terminales. Si bien inicialmente habían sido introducidos todos los biomarcadores urinarios y plasmáticos, en el árbol solo dio como resultado la inclusión de TFF1 y REG1B, observándose que los nodos que mejor predijeron la presencia de pancreatitis crónica fueron la secuencia de nodos 4-2, que incluye pacientes con concentraciones de REG1B igual o menores a 12.74 y de TFF1 entre 33,11 y 339, y el nodo 3, el cual solo incluyó al TFF1 con valores mayores a 339 (figura 2).
Figura 2
Uso del árbol de decisiones a través de la detección automática de interacciones de chi-cuadrado para biomarcadores urinarios y plasmáticos de cáncer prostático predictores de pancreatitis crónica
REG1B; litostatina-1-ß; TFF1: factor de trébol-1.
Mediante el análisis de componentes principales, el cual incluyó como variables previamente estandarizadas el marcador plasmático CA19.9 y los marcadores urinarios REG1B, REG1A, TFF1, LYVE1 y creatinina, se generaron dos nuevas variables divididas en un componente que agrupó los biomarcadores urinarios: REG1B, REG1A, TFF1, LYVE1 y creatinina y una variable cuyo único componente fue el CA19.9 plasmático (figura 3).
Figura 3
Análisis de componentes principales para biomarcadores plasmáticos y urinarios de cáncer pancreático
REG1B; litostatina-1-ß; REG1A: litostatina-1-α; TFF1: factor de trébol-1; LYVE1: receptor 1 de hialuronano endotelial de los vasos linfáticos; CA19.9: antígeno carbohidrato 19.9.
Con base en el nuevo componente principal compuesto por los biomarcadores urinarios, se creó un punto de corte según presencia o ausencia de pancreatitis crónica, con un área bajo la curva de 0.717 (p = 0.002). Así resultó un valor de -0.55, con el cual se obtuvo una sensibilidad del 26 % y una especificidad del 93 % (tabla 3).
Tabla 3
Establecimiento del punto de corte y área bajo la curva según la nueva variable generada mediante análisis de componentes principales
Discusión
El promedio de cada biomarcador fue mayor en pacientes con pancreatitis crónica, lo cual puede estar relacionado con la actividad funcional que desempeñan en el parénquima pancreático, así como ser parte de la estructura de dicho órgano: el CA19.9, al ser un tetra-sacárido hallado en la superficie celular de diferentes órganos y que participa en el reconocimiento celular 21. En la pancreatitis crónica este antígeno se ve afectado y liberado a la circulación, debido a la destrucción del parénquima pancreático.
LYVE1, una proteína que se une y transporta ácido hialurónico por vía linfática 22, se halla, además del endotelio linfático, en sinusoides hepáticos, vasos sanguíneos embrionarios y macrófagos residentes en tejidos pancreáticos 23, los cuales, según Baer et al. 24, participarían en la fisiopatología del cáncer pancreático y de la pancreatitis crónica. En la pancreatitis crónica, la pérdida de estos macrófagos durante la fase aguda de la enfermedad dañaría el parénquima pancreático, debido a la falta de regulación que proporcionan estas células, hasta el cese del proceso inflamatorio y posterior remodelación fibrótica, hecho que explicaría su incremento en el plasma y la orina, lo cual concuerda con el hecho de que existen subconjuntos del gen LYVE1 en macrófagos que expresan genes de colágeno y reorganización de la matriz extracelular. Entre tanto, en el cáncer de páncreas, la intensa actividad de los macrófagos residentes aumentaría el tejido fibrótico, el cual se ha observado que promueve el crecimiento y expansión tumoral 25, por lo que el aumento del LYVE1 urinario en la pancreatitis crónica se debería a pérdidas por destrucción parenquimatosa y de macrófagos residentes pancreáticos; mientras que en el carcinoma pancreático se atribuiría a un aumento de su secreción y actividad por estimulación fibroblástica.
REG1A y REG1B, que expresan proteínas regeneradoras de islotes de Langerhans a través de los acinos pancreáticos, participan en la nucleación de cristales de carbonato cálcico 26,27, y se han propuesto como posibles marcadores pronósticos de pancreatitis crónica 28. Debido a su participación en la conservación y homeostasis pancreática, y al ser componentes estructurales del parénquima, el proceso inflamatorio crónico pancreático, con pérdida de células acinares, puede generar una liberación intermitente de estas proteínas al torrente sanguíneo y posteriormente al sistema urinario.
TFF1, altamente expresado en carcinomas digestivos, pancreáticos y lesiones preneoplásicas 29, se cree que posee funciones de protección y estabilización de la mucosa del sistema digestivo, así como de su regeneración; incluso puede ser un posible supresor de tumores, debido a lo observado en carcinomas gástricos 30, donde la expresión de su gen se pierde, por lo que se ha propuesto como un prometedor biomarcador para cáncer pancreático. En la pancreatitis crónica, por la lesión inflamatoria prolongada y posterior pérdida de tejido pancreático sano, la producción de TFF1 se ve incrementada como parte del proceso de recuperación de este órgano. Este aumento sería persistente porque la lesión y reorganización fibrótica es irreversible, además de la estimulación por citocinas proinflamatorias y antinflamatorias, así como la interacción con células como los macrófagos residentes del tejido pancreático.
El uso de estos biomarcadores plasmáticos y urinarios como predictores de pancreatitis crónica se probaron mediante sistemas de aprendizaje automático, y para definir los principales marcadores asociados. Se observó que en los modelos de aprendizaje supervisado (perceptrón multicapa y árbol de decisiones) las variables en común con mayor capacidad predictiva fueron TFF1 y REG1B, ambas proteínas altamente vinculadas a los mecanismos de reparación y regeneración del parénquima pancreático, y, en el caso de TFF1 relacionado también con el mantenimiento de la indemnidad del sistema digestivo, el cual se ve afectado por el estado inflamatorio de la pancreatitis crónica. Cabe señalar que, en el algoritmo de perceptrón multi-capa, todas las variables fueron predictoras; pero el porcentaje de detección más elevado fue en el cual se incluyeron TFF1, REG1B y CA19.9.
Los estudios sobre biomarcadores de cáncer pancreático sugieren una combinación de estos en aras de mejorar la sensibilidad o especificidad para esta neoplasia 31. Por ello, y de forma análoga, en la presente investigación, por medio del algoritmo de aprendizaje no supervisado, mediante análisis de componentes principales, se obtuvo el componente principal, conformado por los biomarcadores urinarios TFF1, LYVE1, REG1B, REG1A, creatinina y otro conformados solo CA19.9 plasmático. El propósito era determinar si la combinación de estas variables predice con suficiente sensibilidad o especificidad la pancreatitis crónica, pero se obtuvo una muy baja sensibilidad, y una especificidad cercana al 100 °%, por lo que la combinación de los biomarcadores urinarios y plasmáticos que tuvieron el propósito original de detectar tempranamente el cáncer pancreático no podrían diagnosticar correctamente a los pacientes con pancreatitis crónica, aun cuando sí descartaría posibles procesos inflamatorios pancreáticos crónicos en pacientes sanos.
Las limitaciones del estudio fueron el tamaño muestral, dado que son necesarios estudios con números más grandes; el sesgo de información, debido a que la información proviene de una base de datos secundaria, por lo cual el control sobre las variables de estudio ha sido mínimo, y el ser un estudio de corte transversal, porque no se pudo evaluar la evolución de las concentraciones de los biomarcadores según la condición del paciente afectado por pancreatitis crónica.
En conclusión, los biomarcadores para cáncer pancreático REG1B, REG1A, TFF1, LYVE1, creatinina y CA19.9 se encuentran elevados en pacientes con pancreatitis crónica. El uso supervisado de herramientas de aprendizaje permitió predecir y clasificar eficientemente biomarcadores para cáncer pancreático, esto es, TFF1 y REG1B. Asimismo, mediante herramientas de aprendizaje no supervisado se determinó que el uso combinado de REG1B, REG1A, TFF1, LYVE1 y creatinina es altamente específico para descartar inflamación pancreática crónica en pacientes sanos. Debido a que la pancreatitis crónica no posee biomarcadores diagnósticos ni pronósticos eficientes, el estudio de marcadores derivados de la investigación del cáncer pancreático, debido a su proximidad fisiopatológica y etiológica con la pancreatitis crónica, puede ser una opción viable de investigación, especialmente si el enfoque se basa en el uso de múltiples marcadores simultáneamente.
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